每十名女性中，就有一人患有這種疾病，但一名患者從出現(xiàn)癥狀到確診平均要花 7~10 年。

圖片來源 : Hey Paul Studios, CC BY 2.0.

撰文 魏瀟

Sarah Hillstead 今年 43 歲，是一名生活在美國的普通女性，但她的求醫(yī)經(jīng)歷卻并不普通。從 12 歲第一次來月經(jīng)的那一刻起，她的身體就開始遭受攻擊。定期造訪的 " 大姨媽 " 對 Sarah 來說等于災(zāi)難，她所忍受的疼痛遠遠超出了普通范圍——如果用 1 到 10 來給疼痛評分，她會打 50 分。除此之外，她還要忍受異常多的出血量，有一次流血甚至持續(xù)了 41 天。

Sarah 就這樣忍受了近十年，直到二十多歲時才弄明白自己到底是哪里出了問題。醫(yī)生在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)隨著月經(jīng)周期定期脫落的子宮內(nèi)膜細胞出現(xiàn)在了匪夷所思的位置，它們擴散進了 Sarah 的心臟和肺部，甚至進入了她的腦干。一名女性一生中大約要經(jīng)歷 500 次月經(jīng)，在每個月經(jīng)周期里，這些出現(xiàn)在錯誤地點的子宮組織仍然會和它們的 " 大部隊 " 保持同步：隨著雌激素和孕酮的漲落周期，" 錯位 " 的子宮內(nèi)膜在 Sarah 的心、肺、腦中反復(fù)增生、破裂和出血。

箭頭示意為進入腦內(nèi)的子宮內(nèi)膜組織。來源：https://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/ajr.182.6.1821543

進入大腦的子宮內(nèi)膜

如果把子宮想象成一個橘子，子宮內(nèi)膜就是橘子皮內(nèi)側(cè)那層相對蓬松柔軟的白色部分，它是可能出現(xiàn)的受精卵的 " 毛絨被褥 "。在一個完整的月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜隨著雌激素和孕酮的增多而增厚，細胞間也會形成血管。如果受精卵沒有出現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細胞和其間的血管會破裂脫落，形成月經(jīng)通過陰道排出體外。

然而，在一些異常情況下，子宮內(nèi)膜細胞會在子宮以外的地方增殖和脫落，造成異常疼痛、組織器官黏連甚至不孕不育——這就是子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）。平均每十個女性中，就會有一個受到這種疾病帶來的困擾，大部分情況下子 " 外溢 " 的宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在卵巢、輸卵管和骨盆內(nèi)襯組織，極少數(shù)情況下會擴散至盆腔外，像 Sarah 這樣波及腦組織的案例更是罕見。

目前，科學(xué)文獻中有明確病理學(xué)診斷的腦子宮內(nèi)膜異位癥（cerebral endometriosis）僅有 4 例，還有 2 例通過影像學(xué)手段在腦內(nèi)確定了病灶位置，但缺乏組織學(xué)證據(jù)。在這些案例中，離經(jīng)叛道的子宮內(nèi)膜細胞侵入了患者的腦干、小腦、大腦額葉和頂葉皮層，甚至深入了連接兩個半球的胼胝體白質(zhì)。這些周期性增生和脫落的團塊壓迫了患者的腦組織，幾乎令每個人都出現(xiàn)了經(jīng)期性癲癇和運動或感覺異常。

箭頭處為腦內(nèi)被懷疑為子宮內(nèi)膜異位的病灶。來源：https://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/ajr.182.6.1821543

難辦的是，EMT 目前沒有治愈辦法，醫(yī)生只能采取切除的方式阻止病灶繼續(xù)增生。上述 6 例患者中，3 位接受了開顱手術(shù)切除了病灶，1 位切除了輸卵管和卵巢，還有 1 位因為無法手術(shù)而不幸死亡，僅有 1 名 39 歲的患者通過激素治療得到了緩解。而文章開頭提到的 Sarah 盡管沒有出現(xiàn)明顯的腦部問題，但她已經(jīng)接受了 19 次手術(shù)，并因此失去了子宮。

診斷難題

大多數(shù) EMT 患者在月經(jīng)初潮時就已出現(xiàn)明顯的不適癥狀，卻需要忍受 7~10 年的折磨才能等到正式確診，因為取樣確診本身就是一臺需要全身麻醉的外科手術(shù)。醫(yī)生需要使用腹腔鏡刺穿患者的腹腔，依靠攝像頭定位子宮內(nèi)膜組織所在之處，然后用另一個操作桿刺進患者身體取下組織進行病理檢驗。這令很多年輕女性望而卻步。美國紐約州 Northwell Health 衛(wèi)生系統(tǒng)旗下范斯坦醫(yī)學(xué)研究所（Feinstein Institutes for Medical Research）教授 Christine Metz 對此深有感觸：" 有些人不接受手術(shù)是因為她們不想留下疤痕，有些人是因為費用太高但沒有醫(yī)保支持，還有些人是因為難以找到愿意給她們做手術(shù)的醫(yī)生。"

腹腔鏡手術(shù)。圖片來源：SurfaceWarriors, CC BY-SA 2.0.

如果能找到一種非侵入式的診斷方法，那么就會有更多女性能夠更早地擺脫這種容易被忽視的疾病，回歸正常生活。Metz 和她的同事將目光轉(zhuǎn)移向了月經(jīng)血。EMT 的病因仍是一個謎團，但經(jīng)血倒流被認為是可能的解釋之一。這種理論認為，含有子宮內(nèi)膜細胞的月經(jīng)血可能會通過輸卵管回流進入骨盆腔，進而粘附在盆腔壁和盆腔器官表面。因此，月經(jīng)血可能存在的細胞生物學(xué)和遺傳學(xué)差異或許能夠解釋疾病為何發(fā)生。

Metz 認為，只需要幾毫升月經(jīng)血，就能夠從中找到大量的健康和疾病標(biāo)志物。她和同事們依托范斯坦研究所建立了一個名為 Research OutSmarts 子宮內(nèi)膜異位癥（Research OutSmarts Endometriosis, ROSE）的研究項目，其中既包含已經(jīng)確診或正在等待診斷結(jié)果的女性，也有健康的對照者。她曾在接受媒體采訪時表示，當(dāng) 2018 年他們開始接觸婦科醫(yī)生，向患者收集月經(jīng)血樣本的時候，有人甚至認為這群人瘋了。如今，ROSE 已經(jīng)納入了 2000 余名被試，Metz 也找到了一些很有前景的線索。他們的研究發(fā)現(xiàn)，EMT 患者月經(jīng)血中自然殺傷（NK）細胞數(shù)量顯著減少，從月經(jīng)血分離出的成纖維細胞的蛻膜化潛能受損，這能夠幫助我們更好地認識這種疾病，也為月經(jīng)血診斷開辟了一個新的方向。

命運的抗?fàn)?/strong>

這并不足以改變子宮內(nèi)膜異位癥患者的命運。1921 年，美國婦科醫(yī)生 John A. Sampson 首次提出了子宮內(nèi)膜異位癥這一術(shù)語。100 年過去了，我們?nèi)匀粚@種影響著十分之一女性的疾病知之甚少，甚至還有很多醫(yī)生認為年輕女性異常的經(jīng)期疼痛是 " 正常現(xiàn)象 "，而不是一種疾病。

對此，與 Sarah Hillstead 同樣因為子宮內(nèi)膜異位癥而失去子宮的 Linda Griffith 用另一種方法開展了與命運的抗?fàn)帯Ｗ鳛橐幻訉m內(nèi)膜異位癥患者，現(xiàn)年 61 歲的 Linda 同樣從青春期就開始遭受月經(jīng)帶來的折磨。但直到她 28 歲去麻省理工學(xué)院（MIT）做博士后的時候，才因為卵巢囊腫檢查而被確診。當(dāng)時醫(yī)生給了她兩種選擇，要么使用激素阻斷藥物讓身體進入類似更年期的狀態(tài)，要么就盡快懷孕生子——妊娠能夠減緩或逆轉(zhuǎn)病情，直到現(xiàn)在婦科診室里也經(jīng)常能聽到這樣的建議。

Linda 到現(xiàn)在也能回憶起當(dāng)時丈夫代替她做的回復(fù)：" 我們會生孩子的。" 但這名剛剛開始獨立學(xué)術(shù)生涯的生物工程學(xué)博士選擇了激素阻斷藥。8 年后，Linda 與丈夫離了婚，而她參與開發(fā)的 3D 打印器官支架技術(shù)已經(jīng)在科學(xué)界嶄露頭角—— 1997 年，一只背上長著人耳的小鼠照片震驚世界，她就是完成這項組織工程的科學(xué)家之一。

2007 年，已經(jīng)成為 MIT 生物機械工程教授的 Linda Griffith 已經(jīng)接受了 8 次 EMT 手術(shù)，并且在幾年前因為疼痛加劇而切除了自己的子宮。她決定開始正視這個困擾了她數(shù)十年的疾病。兩年后，Griffith 用自己獲得的麥克阿瑟天才獎的 50 萬美元獎金建立了美國唯一一家專注子宮內(nèi)膜異位癥的工程實驗室—— MIT 婦科病理學(xué)研究中心（Center for Gynepathology Research）。在這里，她和同事們利用患者子宮細胞構(gòu)建子宮類器官來做研究，這種類器官比沒有月經(jīng)排出的嚙齒類動物更接近人類，這能夠令子宮內(nèi)膜病變組織的生長更加可視化，同時可以讓研究者系統(tǒng)地解析免疫細胞、炎癥和激素在疾病中的作用。Griffith 還計劃將血管、神經(jīng)細胞和免疫細胞植入這種類器官，這或許能夠幫助解釋子宮內(nèi)膜為什么會進入心臟、肺部和大腦。

Sarah Hillstead 直到現(xiàn)在也沒能擺脫子宮內(nèi)膜異位癥帶來的劇烈疼痛，但她加入了 Metz 的 ROSE 項目，對自己的身體有了更多了解。

而 Christine Metz 則準(zhǔn)備在年內(nèi)向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交基于月經(jīng)血的診斷測試申請，希望未來能將月經(jīng)血檢測納入常規(guī)婦科檢查，讓女性患者一兩天后就能拿到結(jié)果。

Linda Griffith 失去子宮后，又患上了乳腺癌。但她發(fā)現(xiàn)乳腺癌擁有完整的分子學(xué)分類方法，醫(yī)生可以據(jù)此決定患者應(yīng)該接受哪種靶向治療，這是子宮內(nèi)膜異位癥所沒有的。2014 年，Griffith 與合作者發(fā)表了一篇《科學(xué) - 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）論文，構(gòu)建了一個屬于這種疾病的炎癥標(biāo)志物網(wǎng)絡(luò)，這項工作被認為是創(chuàng)建子宮內(nèi)膜異位癥亞型的第一步。

世界對這種婦科疾病的偏見并未結(jié)束，正如 Metz 最近發(fā)表在《科學(xué)美國人》上的一篇文章所說："2008 年以來，美國國立衛(wèi)生研究院為子宮內(nèi)膜異位癥研究的撥款約為 1.76 億美元，而潰瘍性結(jié)腸炎研究的撥款為 20 億美元。…… 為了治療子宮內(nèi)膜異位癥和其他女性生殖疾病，我們需要更多的支持和更少的污名。"