導語 / Introduction

神經元周圍基質網，這個將特定神經元整合到位的剛性結構，影響到的大腦活動出乎意料得多，其中一些與慢性疼痛相關。

被大腦工作機制深深吸引著的神經科學家們，自然會密切關注著神經元——這些能夠通過電刺激向彼此傳遞感知和思想信息的細胞。除此之外，介于神經元之間的一種物質同樣值得研究——那就是神經元外部有粘性的覆蓋層，大致等同于鼻子和關節中的軟骨。這種物質像漁網一樣依附于一部分神經元，因而被叫做神經元周邊基質網（PNNs）。它們由依附于細胞外蛋白支架的糖分子長鏈構成，將神經元固定于所在的位置，以防神經元長出界并形成新的連接。

由于這種特殊的能力，這一鮮為人知的神經覆蓋層能夠為一些最令人困惑的關于大腦的問題提供答案：為什么年輕的大腦更容易接受新鮮信息？為什么伴有創傷后應激障礙（PTSD）的恐懼記憶如此難以忘卻？為什么產生酒精依賴之后就會很難停止飲酒？根據麥吉爾大學（McGill University）的神經科學家阿卡迪 · 肯塔斯基（Arkady Khoutorsky）和他同事們的研究 [ 1 ] ，我們現在已經知道 PNNs 也能解釋疼痛何以在神經損傷之后擴大并持存。

論文題目：

Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain

DOI：

https://doi.org/10.1126/science.abl6773

神經可塑性是指神經網絡所具有的可變性，這是一種對人生中的經歷做出相對應的改變或在大腦損傷后自我修復的能力。毫不費力地改變的機會被稱作神經網絡的關鍵期，通常出現在生命早期。想想，嬰兒牙牙學語有多快，而人到成年后再學一門外語又有多難。某種程度上，這正是我們想要的：允許我們理解母語的復雜神經網絡在大腦中形成之后，該網絡需要被鎖定，以在余生中都免受侵擾。

這意味著，在關鍵期之后，神經網絡會開始抵抗變化，而神經元周邊基質網在這一過程中起到了重要作用。在關鍵期最后，它們會覆蓋神經元并鎖定神經網絡的連接。這一過程一般發生在 2 到 8 歲之間。此外，神經元周邊基質網還與成年后難以改變的行為習慣和長期記憶的形成有關。如果可以延長或重新開啟關鍵期，我們的神經可塑性便能促進創傷后的恢復并逆轉那些頑固又難治的神經性疾病。

近期研究表明，僅控制 PNNs 就可以完成上述目標。例如，當一只動物持續處于黑暗環境中時，其視覺神經元周圍的神經元周邊基質的發展會放緩，這樣，神經元可塑性的關鍵期也會持續更長時間，使之可以矯正視力問題。化學物質和基因控制也能使神經元周邊基質網退化并重新開啟關鍵期，研究者就是以這樣的方式讓患有 PTSD 的老鼠忘記那些創傷性記憶（這里指聲音信號后立即被電擊的記憶）。與此同時，PNNs 的生長也是可促進的。過度飲酒會導致與成癮相關的 PNNs 的形成。研究者認為這一覆蓋層能夠保護神經元免受酒精中化學毒物的侵害，但過度飲酒的思維模式也同樣在這一過程中被鎖定了。

PNNs（紅色）包圍了老鼠大腦中的神經元（原子核染為藍色）。新的研究表明，脊髓中相似的網絡會在大腦接收疼痛時起到調節作用。

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Kuznetsova Svetlana, Melnikova Anastasiya, Arnst Nikita

盡管在過去的幾十年中，神經科學家們已經對 PNNs 小有了解，但該結構對慢性疼痛的影響卻是意外的新發現。這一發現讓 PNNs 的作用不再局限于關鍵期內，因此，這不僅幫助我們更好地理解疼痛的基本科學原理，而且也讓我們對 PNNs 本身有了更廣闊的解讀。

慢性疼痛會在受傷之后一直持續，這說明了神經回路一旦被改變就會難以復原。當身上有一個地方疼痛時，全身其實都在跟著一起痛。全身的痛覺神經元都會向脊髓傳遞神經刺激，在中轉后傳輸給大腦。這意味著脊髓在我們的痛覺中扮演著重要的角色。的確，醫生經常通過硬膜外麻醉（將麻醉劑注射到腰脊髓周圍的空間來抑制神經刺激到達大腦）來減輕分娩的疼痛。

- Gordon Studer -

想象一下，如果神經損傷沒有抑制神經傳遞，而是使神經元變得高度敏感。在這種情況下，輕輕一碰會引發接二連三的神經刺激傳導到脊髓，表現為劇痛。過去的研究找到了幾種致超敏化的機制，但沒有一種提及 PNNs 的參與。

然而，肯塔斯基前幾年在一篇論文中讀到，PNNs 覆蓋著一個腦區的特定小神經元，疼痛信息就是在這一腦區中被傳遞的。這些 " 抑制性中間神經元 " 形成痛覺神經間的突觸，抑制它們傳遞疼痛信號的能力。肯塔斯基想要知道，PNNs 是否在脊髓內關鍵性疼痛的中繼點（critical pain relay point）中發揮類似的作用，因此，他讓他的研究生，香農 · 坦斯利（Shannon Tansley）研究這一問題。" 那會兒，人類對這個課題一無所知。" 肯塔斯基說道。

坦斯利的確發現了PNNs 會將脊髓中某些神經元包起來，其中就有給傳遞大腦疼痛信號的神經元。這些神經元有長軸突（將信號傳送給中下一個細胞的神經元 " 尾巴 "），軸突從脊髓出發指向大腦。通過神經元周邊基質網上的小孔洞，一系列抑制性中間神經元附著其上，抑制性神經元能夠抑制長投射神經元的活動，使得即將到達大腦的信號減縮，從而鈍化對疼痛的感知。令坦斯利震驚的是，只有位于脊髓中繼點的抑制神經元被 PNNs 所覆蓋。

- Kieran Blakey -

這一發現啟發了肯塔斯基的團隊，研究人員在實驗室老鼠身上做研究以確定這些網絡是否在周邊神經損傷后的慢性疼痛中起作用。他們在老鼠全身麻醉的情況下切除它們的后腿神經，即坐骨神經。這一操作模仿了人們身上的坐骨神經損傷（這一損傷會導致持續性疼痛）。數日后，肯塔斯基的團隊用無害測驗（non-harmful tests）測量老鼠的疼痛閾值，例如記錄從受熱面逃離的時間。正如人們期待的那樣，團隊發現老鼠展示出大幅上升的疼痛敏感性，同時，他們還發現投射神經元的 PNNs 消失了。就像是關鍵期影響 PNNs 的大腦變化，老鼠后肢上的神經損傷導致的突變更改了脊髓疼痛回路上的 PNNs。

此后，團隊弄清了導致網絡毀壞的原因：小膠質細胞（microglia），即一種在大腦和脊髓中都有分布的、在傷病后開啟修復的細胞。為測試小膠質細胞與疼痛之間的關聯，團隊轉向完全沒有小膠質細胞的老鼠（基因工程使之成為可能），并對它們實施了相同的手術。坐骨神經手術之后，這些老鼠的 PNNs 完好無損，值得注意的是，老鼠并沒有變得對疼痛刺激高度敏感。為了進一步證實這一關聯，研究團隊用多種方式降解了網絡，并發現這增強了老鼠對疼痛的敏感度。

- AD Paul Scirecalabrisotto -

這證明 PNNs 會直接抑制疼痛敏感性。通過用電極測量突觸傳遞，肯塔斯基的團隊甚至查明了這一機制的運作原理。降解 PNNs 會導致一串連鎖反應，這串反應會使得從投射神經元發送到大腦的疼痛信號增加：當對神經損傷作出回應的小膠質細胞 PNNs 時，這就削弱了抑制性神經元（這些神經元通常會抑制大腦投射神經元的活動）的影響。失去抑制閘意味著失控的神經放電和劇烈的疼痛。

小膠質細胞釋放出使經歷神經損傷后的痛覺神經元高度敏感的物質。這種對 PNNs 出人意料的作用帶來的最大好處是：特異度（specificity）。肯塔斯基說：" 通常周邊網絡所做的就是鎖定可變性，它們還會保護細胞。為什么這些網絡只出現在疼痛中繼神經元周圍，卻沒有出現在其他（臨近的）細胞類型周圍呢？" 他猜想，這是因為脊髓中的疼痛中繼點十分重要，以至于這些神經及其連接需要額外的保護，從而使得它們對疼痛傳遞的控制是強有力且可靠的。因此，只有足夠巨大的變化，例如神經損傷，才能破壞這種穩定性。

肯塔斯基說道：" 這一機制的精妙之處在于，它是具有選擇性的，即只針對特定類型的細胞。"小膠質細胞釋放的物質會增加神經放電并導致神經損傷之后的疼痛，這會對附近所有類型的細胞產生影響，但PNNs 只包圍那些準確無誤地位于脊髓關鍵性中繼點（critical relay point）上的神經元。

- Kotryna Zukauskaite -

為了更好地理解這一關于慢性疼痛的新機制，研究還在持續進行。如果研究者能夠發展出損傷后修復 PNNs 的方法，這會為慢性疼痛提供新的治療方法：考慮到目前的解決方式——麻醉劑（會隨著時間的流逝失去作用，還會導致成癮或致命的過度使用），我們急需一個新的解藥。

神經元中正在發生什么自然令人著迷且須要被理解，而我們的神經網絡由一個個神經元彼此連接構成，因此神經元之間被忽視的軟骨組織更是至關重要。