導語 / Introduction

當大腦將新的記憶編碼為積極或消極時，一個分子決定了這些記憶的走向。

你正在肯尼亞度過一生難忘的假期——在熱帶大草原上穿梭游獵，跟隨著向?qū)У闹敢^看右側(cè)的象群和左側(cè)的獅群。數(shù)年以后，你走進家鄉(xiāng)的一處花店，似乎又一次聞到了大草原上胡狼柿的花香。此時的你閉上眼睛，花店在眼前消失，而你又回到了當年在草原上飛馳的路虎車上。你再次深吸一口氣，微笑著沉浸于愉快的回憶當中。

現(xiàn)在讓我們倒帶：你正在肯尼亞度過一生難忘的假期——在熱帶大草原上穿梭游獵，跟隨著向?qū)У闹敢^看右側(cè)的象群和左側(cè)的獅群。從你眼睛的余光中，你發(fā)現(xiàn)一只犀牛尾隨著你所乘坐的車輛。突然，犀牛向你加速沖來，向?qū)щS即大叫著讓司機踩油門。隨著腎上腺素的飆升，你的腦海里不禁升起 " 我就將這么死去 " 的想法。數(shù)年之后，當你走進一家花店，甜美的花香讓你不寒而栗。

當新的記憶被編碼為積極或消極經(jīng)驗時，相應(yīng)的記錄就會在大腦的不同部位建立起來。研究人員正在研究是什么決定了信息的走向。

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Jason Lyon

加州薩克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies in California）的博士后研究員李浩（Li Hao）說：" 你的大腦實際上是將氣味與積極或者消極的感受聯(lián)系在了一起。這些感受不僅和記憶相關(guān)，確切來說它們是記憶的一部分。當大腦進行信息編碼時，它會賦予信息一個情緒 " 效價 "，將經(jīng)歷定性為好或壞的記憶。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道大腦是如何進行這一過程的：根據(jù)李浩和他的團隊最近在《自然》雜志上的報道 [ 1 ] ，記憶究竟是會讓人高興還是害怕，是由一種叫做神經(jīng)降壓素的小肽分子決定的。他們發(fā)現(xiàn)，當大腦對當下新的體驗給出積極或者消極的定論后，神經(jīng)元會調(diào)節(jié)神經(jīng)降壓素的釋放，這種變化會使得傳入的信息通過不同的神經(jīng)通路進行編碼，從而形成積極或消極的記憶。

論文題目：

Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04964-y

這些發(fā)現(xiàn)表明，在編碼記憶的過程中，大腦會側(cè)重于對令人恐懼的事物的記憶——可能正是這一演化而來的怪異偏好幫助了我們的祖先保持警惕。

都柏林圣三一學院（Trinity College Dublin）的神經(jīng)科學家托馬斯 · 瑞恩（Tomas Ryan） 說：" 這些發(fā)現(xiàn)為我們?nèi)绾翁幚砻艿那榫w提供了重要的見解。它極大地沖擊了我過去的想法，即我們對大腦回路的分子理解究竟能推進到什么程度。"

李浩說，這些發(fā)現(xiàn)也為探索焦慮、成癮和其他神經(jīng)精神疾病的生物學基礎(chǔ)提供了新的機遇。這些疾病有時可能是由于情緒賦價機制的崩潰，導致負面情緒處理過多造成的。從理論上講，研制出針對這一機制的新藥物可能是一種治療途徑。

未參與研究、在佛羅里達州立大學（Florida State University）研究焦慮癥的生物學副教授李雯（Wen Li）說，" 這真是一項非同尋常的研究，它將對有關(guān)恐懼和焦慮的精神病學概念產(chǎn)生深遠影響。"

- Jim Frazier -

危險的漿果

神經(jīng)科學家們?nèi)赃h遠不能確切地理解我們的大腦是如何編碼、鞏固，或忘卻（與鞏固相對）記憶的。然而，他們始終認為情緒賦價是形成情感記憶過程中必不可少的一部分。

" 大腦將環(huán)境中的線索和經(jīng)歷記錄為好記憶或壞記憶的能力，對生存至關(guān)重要。" 李浩說，" 如果在吃完一顆漿果后開始身體不適，那么我們之后會本能地避免吃同一種漿果，以及任何看起來像它的東西。如果吃漿果能帶來味覺的滿足感，我們可能會尋找更多。要想知道是該接近還是避開一個刺激或物體，你必須首先知道這個東西是好是壞。"

神經(jīng)科學家凱 · 泰伊（Kay Tye）和她在薩克生物研究所實驗室的博士后研究員李浩發(fā)現(xiàn)，一種小分子肽神經(jīng)降壓素作為決定記憶是否被編碼為積極的信號。

Salk Institute

把不同的想法聯(lián)系起來的記憶——比如 " 漿果 " 和 " 不適 " 或 " 愉悅 " ——被稱為聯(lián)想記憶，它們通常帶有情感色彩。它們形成于大腦中一個叫做杏仁核的小杏仁狀區(qū)域。盡管杏仁核在傳統(tǒng)觀點上被認為是大腦的 " 恐懼中心 "，但它也會對快樂和其他情緒做出反應(yīng)。

杏仁核的一個部分，基底外側(cè)復合體，將環(huán)境中的刺激與積極或消極的結(jié)果聯(lián)系起來。然而，人們一直不清楚它是如何做到這一點的。直到幾年前，麻省理工學院、由神經(jīng)科學家凱 · 泰伊（Kay Tye）領(lǐng)導的課題組才在小鼠的基底外側(cè)杏仁核中發(fā)現(xiàn)了顯著的神經(jīng)活動，他們在 2015 年的《自然》雜志 [ 2 ] 和 2016 年的《神經(jīng)元》雜志 [ 3 ] 上報道了這一發(fā)現(xiàn)。

泰伊和她的團隊觀察了正在學習將聲音與糖水或輕微電擊聯(lián)系起來的老鼠基底外側(cè)杏仁核。他們發(fā)現(xiàn)在每種學習條件下，都有不同的神經(jīng)元組連接被加強。隨后當研究人員為老鼠播放這些聲音時，那些因習得獎勵或懲罰聯(lián)系而被強化的神經(jīng)元組變得更加活躍，表明它們參與了相關(guān)記憶的加工。

但泰伊的團隊無法判斷的是，是什么將信息導向了正確的神經(jīng)元群，是什么充當了操控開關(guān)的角色 ?

多巴胺可能是一個合理的答案。它是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在獎懲系統(tǒng)的學習中具有重要地位。但 2019 年的一項研究 [ 4 ] 表明，盡管這種令人 " 感覺良好 " 的分子可以在記憶中編碼情感，但它不能給這種情感賦予積極或消極的價值。

因此，研究小組開始研究在形成積極和消極記憶的兩個區(qū)域內(nèi)表達的基因。研究的結(jié)果將他們的注意力轉(zhuǎn)向了神經(jīng)肽——一種可以緩慢而穩(wěn)定地加強神經(jīng)元之間的突觸連接的多功能小分子蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，一組杏仁核神經(jīng)元比另一組有更多的神經(jīng)降壓素受體。

- Harry Woodgate -

這一發(fā)現(xiàn)令人備受鼓舞，因為早期就有研究表明神經(jīng)降壓素（一種僅有 13 個氨基酸長度的小分子）參與了獎懲學習的過程，包括恐懼反應(yīng)。泰伊的團隊開始研究，如果他們改變老鼠大腦中神經(jīng)降壓素的數(shù)量會發(fā)生什么。

有個性的小分子

在那次發(fā)現(xiàn)之后，泰伊的團隊花費數(shù)年時間利用手術(shù)和基因編輯手段操縱小鼠的神經(jīng)元，并記錄由此產(chǎn)生的行為。這兩篇論文的作者之一、2015 年那篇論文的負責人普拉內(nèi)斯 · 南布里（Praneeth Namburi）說：" 到我完成博士學位時，我已經(jīng)做了至少 1000 例手術(shù)。"

在此期間，泰伊將她的日漸龐大的實驗室從麻省理工學院搬到了薩克研究所。南布里留在了麻省理工學院，研究舞蹈演員和運動員如何在動作中表現(xiàn)情感；李浩作為博士后加入了泰伊的實驗室，繼承了南布里的工作。由于疫情緣故，項目的進展止步不前。但李浩通過申請重要人員身份、以及通宵達旦地在實驗室工作，使項目得以繼續(xù)進行。" 我不知道他是如何保持這種積極性的。" 泰伊對此評價道。

來自大腦丘腦的幾個區(qū)域的神經(jīng)元將軸突延伸到杏仁核，但研究人員發(fā)現(xiàn)，只有室旁核區(qū)域 ( 綠色 ) 決定了賦價。

Natsuko Hitora-Imamura

研究人員知道杏仁核中的神經(jīng)元不會產(chǎn)生神經(jīng)降壓素，所以他們首先必須弄清楚神經(jīng)降壓素的來源問題。當他們掃描大腦時，他們在丘腦中發(fā)現(xiàn)了一些長軸突插入杏仁核的神經(jīng)元能產(chǎn)生大量神經(jīng)降壓素。

隨后，泰伊的團隊教授老鼠將一種聲音與獎賞或電擊聯(lián)系起來。他們發(fā)現(xiàn)，在獎賞學習后，杏仁核中的神經(jīng)降壓素濃度增加，在懲罰學習后下降。通過基因編輯小鼠的丘腦神經(jīng)元，他們能夠控制神經(jīng)元釋放神經(jīng)降壓素的方式和時間。他們發(fā)現(xiàn)激活向杏仁核釋放神經(jīng)降壓素的神經(jīng)元能夠促進獎賞學習，而敲除神經(jīng)降壓素基因則會加強懲罰學習。

麻省理工學院的神經(jīng)科學研究員普拉內(nèi)斯 · 南布里進行了許多早期手術(shù)，幫助確定記憶的情感賦價發(fā)生在哪里以及如何是被建立的。

Talis Reks

他們還發(fā)現(xiàn)，給（記憶中的）環(huán)境線索賦價促進了老鼠對獎懲學習積極的行為反饋。當研究人員通過敲掉丘腦神經(jīng)元來阻止杏仁核接收有關(guān)正負價的信息時，老鼠收集獎賞的速度變慢了；而在有威脅的情況下，老鼠會呆住而不是逃跑。

那么這些結(jié)果說明了什么呢？舉個例子，如果你的賦價分配系統(tǒng)崩潰了，而此刻一頭憤怒的犀牛向你沖過來，會發(fā)生什么事呢？泰伊說，" 你只會稍微關(guān)心一下。" 她還補充道：" 而且你那一刻的冷漠會被留存在記憶里。如果你在以后的生活中發(fā)現(xiàn)自己處于類似的情況，你的記憶不會促使你急著逃離。"

" 然而，整個大腦回路宕機的可能性很低。" 杜蘭大學大腦研究所教授杰弗里 · 塔斯克（Jeffrey Tasker）說，" 更有可能的是，突變或其他問題僅是阻止了機制正常工作，而不是完全顛倒賦價。" 他說：" 我很難想象有人會把一頭猛沖過來的老虎誤認為是愛的舉動。"

李浩同意這一觀點，并指出即便主要的賦價系統(tǒng)失效，大腦可能也具有后備機制來啟動獎懲機制。他補充道：" 這在將來的工作中將成為一個有趣的問題。"

塔斯克指出，研究賦價系統(tǒng)缺陷的一種方法可能是研究那些非常罕見的、即使在被常人認為很可怕的情況下也不會感到恐懼的人。很多種罕見狀況或是傷害都可能對人造成這種后果，比如類脂蛋白沉積癥（Urbach-Wiethe syndrome），它會導致杏仁核中形成鈣沉積，抑制恐懼反應(yīng)。

- Mario Wagner -

大腦是悲觀主義者

李雯說這些發(fā)現(xiàn)在 " 推進我們對恐懼回路和杏仁核作用的理解和思考上意義重大 "。她還補充到：" 我們正在對神經(jīng)降壓素等化學物質(zhì)進行更多的了解，這些化學物質(zhì)不如多巴胺般為人所知，但卻在大腦中發(fā)揮著重要作用。"

李浩說：" 這項研究指出了大腦在默認情況下持悲觀主義的可能性。大腦必須制造和釋放神經(jīng)降壓素來學習獎賞，而學習懲罰則需要較少的的工作。

這種悲觀偏好的進一步證據(jù)來自于老鼠第一次進入學習環(huán)境時的反應(yīng)。在他們知道新的聯(lián)系是積極的還是消極的之前，他們的丘腦神經(jīng)元釋放的神經(jīng)降壓素減少了。研究人員推測，新的刺激會被自動分配到一個更消極的賦價，直到它們的內(nèi)容被進一步確定才能挽回他們的賦價。

李浩說："相對于積極的經(jīng)歷，你對消極的經(jīng)歷反應(yīng)更為強烈：如果你差點被車撞了，你可能會記得很長一段時間，但如果你吃了美味的東西，這段記憶可能會在幾天內(nèi)消失。"

瑞恩則對將這種解釋推廣到人類身上持更保守的態(tài)度。他說：" 我們研究的（只）是在極度貧瘠的環(huán)境中長大的實驗室小鼠，它們有非常特殊的基因背景。"

- Daniel Stolle -

盡管如此，他說，在未來的實驗中確定恐懼是否是人類大腦的默認狀態(tài)還是很有趣的，以及這種狀態(tài)是否因不同物種而不同，甚至是否因不同生活經(jīng)歷和壓力水平的個體而不同。

這些發(fā)現(xiàn)也是說明大腦是多么綜合的一個很好的例子，李雯說：" 杏仁核需要丘腦，而丘腦可能需要來自其他地方的信號。如果能知道大腦中哪些神經(jīng)元在向丘腦傳遞信號，那將非常有趣。"

最近發(fā)表在《自然 - 通訊》上的一項研究 [ 5 ] 發(fā)現(xiàn)，單一的恐懼記憶可以在大腦的多個區(qū)域被編碼。涉及神經(jīng)回路的種類可能取決于記憶的特點。例如，神經(jīng)降壓素在編碼沒有太多情感關(guān)聯(lián)的記憶時可能不那么重要，比如當你學習詞匯時形成的陳述性記憶*。

* 譯者注

陳述性記憶（declarative memory），又名述說記憶、宣告記憶），有時也被稱為外顯記憶（Explicit memory），是人類長時記憶形式的一種。它指的是能夠明確想起某個事件或事實的一種記憶。跟它相對的，是程序記憶，或是內(nèi)隱記憶，那是屬于無意識，不能被表述的記憶形式。（來自維基百科）

塔斯克說，泰伊的研究在單一分子、單一功能和單一行為之間的發(fā)現(xiàn)了清晰關(guān)系，令人印象深刻。他說：" 找到信號和行為之間的，或者電路和功能之間的一對一關(guān)系是十分難得的。"

神經(jīng)精神學的新機遇

神經(jīng)降壓素和丘腦神經(jīng)元在情感賦價方面的清晰作用可能使它們成為治療神經(jīng)精神疾病藥物的理想靶點。李浩說，從理論上講，如果你能修復疾病帶來的情感賦價問題，你就有可能治療這種疾病。

目前還不清楚針對神經(jīng)降壓素的治療藥物是否能改變已經(jīng)形成的記憶的賦價。" 但那是一個希望。" 南布里說。

從藥理學上講，這并不容易。塔斯克說："多肽是出了名的難以處理，因為它們無法穿過血腦屏障，而血腦屏障將大腦與外來物質(zhì)和血液化學的反應(yīng)隔離開來。但這也并非不可能，開發(fā)靶向藥物依舊是該領(lǐng)域的主要發(fā)展方向。"

我們對大腦如何賦價的理解仍有重要的空白。例如，目前還不清楚神經(jīng)降壓素與杏仁核神經(jīng)元中的哪個受體結(jié)合，從而觸發(fā)賦價開關(guān)。泰伊說：" 在這個問題被攻克之前，它將一直困擾著我。"

- Tanaya Sharma -

最近被任命為西北大學（Northwestern University）助理教授的李浩表示，目前還不清楚情感賦價是如何導致焦慮、成癮或抑郁的。他計劃在自己的新實驗室里進一步探索其中的一些問題。他說，除了神經(jīng)降壓素，大腦中還有許多其他神經(jīng)肽是干預情感賦價的潛在目標。我們只是不知道它們都做什么。他還想知道，在一個不清楚體驗是好是壞的更為模糊的情況下，大腦又將如何給情感賦價。

這些問題在李浩收拾好在實驗室的東西搬回家住后的很長一段時間里還縈繞在他的腦海里?，F(xiàn)在，他知道了大腦中哪個 " 愛管閑事 " 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動著他的情緒，他便會和朋友們開玩笑說，他的大腦在聽到任何好消息或壞消息時，都會分泌神經(jīng)降壓素或抑制神經(jīng)降壓素。

他說：" 這很顯然是一個生物學現(xiàn)象，它發(fā)生在每一個人身上。這樣想會讓我的心情在低落時得到緩解。"